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阿尔兹海默病(AD)，是一种中枢神经系统进行性退行性疾病。主要临床表现为认知和记忆功能不断恶化、日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。理想的AD动物模型应该能够同时具有AD的主要病理特征以及行为病理学上认知记忆功能障碍的特点，目前阿尔兹海默症动物模型分为转基因动物模型与非转基因动物模型。

 

非转基因动物模型
 

目前研究认为Aβ是SP的主要成分，而体内外实验中也同样证实了其毒性作用。此类模型的制备方法是采用微型渗透压泵将聚集态Aβ1－40、Aβ25－35、Aβ1－42不同片段向大鼠脑室内灌注或大鼠双侧海马直接定向注射。

 

AD的发病是随着年龄的增长而逐年增加的，老龄动物脑组织内有着类似AD的神经系统损害的特点，所以也有学者应用自然衰老动物模型进行AD研究，常用的有啮齿类和灵长类老龄动物，尤其是研究发现老龄狐猴脑中的某些病理变化，如NFT与AD患者十分相似。但自然衰老模型耗费资源较多且所需饲养时间较长，从实际角度出发在应用上有一定的限制，并且饲养过程中出现的不可控因素较多，不利于后期试验。

 

此类模型属于是代谢紊乱诱发的AD动物模型，目前应用的比较广泛的是用D-半乳糖(D-gal)造模，连续皮下或者腹腔注射，动物可表现出学习记忆力下降，行动迟缓，毛发稀疏等一系列老化征象。病理学可见神经元丢失等。但此模型虽然操作方便，造价低廉但是造模使用的药品计量往往不确定。有研究表明D-gal在低剂量时与衰老程度呈明显正相关，但随着剂量的增加正相关关系不再明显。甚至当D-gal达到一定浓度时衰老程度不再增加的结论。这一结论为后来的研究者提供了D-gal用量的参考，但在造模过程中仍有很多不确定因素，如，给药途径等都会最终对造模结果造成影响。此外还有长期皮下注射叠氮钠，腹腔注射亚硝酸钠，D-gal腹腔注射联合AlCl3灌胃，D-gal联合亚硝酸钠腹腔注射或侧脑室注射链脲佐菌素(STZ)，D-gal联合鹅膏蕈氨酸(IBO)以及联合注射D-gal与AL(Aluminium)和东莨菪碱(SCOP)、AlCl3和D-gal联合诱导等模型。

 

快速老化小鼠是由日本京都大学竹田俊男教授将从美国Jackson实验室引入的AKR系小鼠经20多年的研究而开发成功的近交系衰老品种，目前有12个品系，每个品系各有其侧重的病理表现，其机制与Aβ大量沉积有关。有学者认为，SAMP8小鼠是目前较理想的AD替代模型，但从经济角度考虑，相对昂贵，且寿命较短。2.6铝中毒模型该造模方法是建立在“铝中毒假说”基础上的。铝与酸、碱、盐都可发生化学反应，会使脑内酶的活性受到抑制，其毒性能影响蛋白质合成和神经介质，会损害中枢神经系统。AD患者脑内铝的含量可达正常脑的10-30倍。给实验动物兔、大鼠、小鼠等颅内或皮下注射以及灌胃AlCl3，均可制成铝中毒AD模型，但对中枢胆碱能活性没有影响。

 

转基因动物模型
 

非转基因模型大多为对疾病症状的模仿，而转基因动物模型以疾病发病的遗传学为基础，具有明确病因，并能够模拟疾病最为重要的渐进性退行性病变，同时出现可检测的行为缺陷。转基因AD动物模型此类模型一般是将基因组导入外源性基因，从而在染色体基因组中稳定整合、表达，并遗传给后代，进而引起相关的病理改变或临床表现。常见的突变基因有APP、PS-1、PS-2、以及tau蛋白，研究还发现这种模型主要导致的是早发性家族型AD

 

 

APP基因突变是导致Aβ沉积的基础。方法是将引物为血小板源性生长因子(plateleterlvedgrowthfactor，PDGF)与人类的APP小基因片段结合的PDAPP基因经显微注射法导入小鼠受精卵中，所孕育出的小鼠就带有PDAPP突变基因。

 

 

2000年，Wengenack等制作出APP/PS1双转基因小鼠，他们在培育出的转基因鼠皮质和海马发现Aβ沉积，并且Aβ的增加多伴有神经元的改变和突触丢失以及与年龄相关的神经行为学功能障碍。

 

3.Tau/APP/PSI三转基因小鼠模型APP/PS1/Tau三转基因小鼠是先由单转PS1M146V小鼠自交得到纯合子，再分别将突变基因APPSwe和tauP301L显微注射入纯合子的胚胎干细胞，再经过筛选而得到的。王利利建立的Tau/APP/PS1三转基因模型出现模拟AD患者的Aβ沉积和神经纤维缠结以及海马和皮层出现老年斑，在6月龄时开始出现学习记忆认知障碍，并且其Aβ沉积量与老年斑出现量多于APP/PS1双转基因小鼠。